多项关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究揭示了肠道微生物群在调节宿主健康及疾病方面的重要作用。经典的研究手段包括“16s/宏基因组 + 代谢组”的检测组合。近年来，随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的发展，宿主组织中的细胞群表达异常越来越受到关注，通过组织层面解析细胞表现成为研究个体疾病异质性的重要方法。因此，结合单细胞转录组和空间组学的技术，在“肠-靶轴”研究中，不仅能细致阐明肠道微生物的代谢产物如何诱导组织细胞异常表达并造成组织病变过程，还能提升研究的层次，丰富“肠-靶轴”的内容。

今天，我与大家分享一篇复旦大学团队在《Nature Aging》上发表的研究文章，标题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化数据，明确表明了肠道菌群分泌的代谢产物可以启动细胞衰老程序，诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，使用外源性衰老抑制剂能够有效逆转这一过程。

在样本类型和组学选择方面，该研究共取132例年龄在22岁至104岁的健康个体血浆样本进行靶向代谢组检测，以及粪便样本的宏基因组检测。此外，研究还处理了PAGln腹腔注射的实验小鼠及对照组的小鼠肾脏和肺部组织的单细胞转录组（scRNA-seq）检测，此外还有PAGln处理的人脐静脉内皮细胞转录组（RNA-seq）检测。

研究发现，肠道微生物—宿主共同代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄有显著关系。通过检测166种血浆代谢物，我们发现它们在不同年龄段（如Young、Old和Older）呈现出特定的特征。富集分析显示，与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中，其中PAGln及其前体代谢产物随年龄增长而增加。

研究进一步表明，血浆PAA和PAGln与肠道微生物特征密切相关。灵长类动物的肠道微生物能够将饮食中的L-苯丙氨酸（L-Phe）转化为PAA，进而与肝脏或肾脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln。宏基因组数据显示Older群体的肠道微生物组成与Young和Old人群有显著差异，并且特定微生物如Ruthenibacterium lactatiformans与PAA和PAGln的高浓度显著相关。

老年人群的肠道微生物群显示出更强的PAA产生能力。通过分析PAA合成途径中涉及的催化酶，并结合宏基因组数据，研究发现与血浆PAGln和PAA呈正相关的基因在老年人的肠道中更为丰富。此外，使用不同浓度的PAGln处理人脐静脉内皮细胞和胎儿肺成纤维细胞，在体内外均发现其能够引发细胞衰老，表现为细胞周期被阻滞及SASP基因表达增加。

研究还指出，PAGln诱导细胞内线粒体功能障碍和断裂，导致细胞老化过程中的DNA损伤。进一步的细胞实验显示，PAGln通过ADR-AMPK信号通路诱导有丝分裂功能障碍，并且使用特定的抑制剂可以减轻这一过程。此外，卡维地洛作为一种潜在的抗衰老药物，能够逆转PAGln引发的细胞衰老现象。

本文结合组学和实验验证结果明确指出老年人群的肠道微生物具备更强的PAGln合成能力，进而导致血液中PAA和PAGln水平的增加，最终影响细胞的线粒体功能与DNA完整性，促使细胞衰老，导致相关器官的老化。在小鼠模型中，肠道菌群介导的PAGln合成促进了肾脏和肺部的细胞衰老与器官衰退。

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