淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）是一种重要的免疫检查点分子，于1990年首次克隆。其基因与CD4基因具有约20%的同源性，编码一个含有498个氨基酸的跨膜蛋白，具有四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4）。其独特的胞质尾部包含“KIEELE”序列和谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构对于其免疫调节功能至关重要。

LAG3主要在活化的T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤（NK）细胞、B细胞及浆细胞样树突状细胞（pDCs）等免疫细胞表面表达。在肿瘤微环境中，LAG3通常与PD1等其他抑制性受体共表达于耗竭的T细胞上，抑制T细胞的增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能，参与肿瘤免疫逃逸机制。LAG3与T细胞受体（TCR-CD3复合物）之间的持续相互作用使其在T细胞活化后迁移至免疫突触。其胞质尾的EP重复序列通过降低免疫突触局部pH，干扰CD4/CD8共受体与酪氨酸激酶Lck的锌离子结合，最终抑制TCR下游信号，限制T细胞活化。

LAG3的主要配体包括MHCⅡ类分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）。D1结构域的Loop2区域是配体结合的关键界面。LAG3通过D2结构域形成同源二聚体，进一步增强与配体的结合能力。研究发现，LAG3与PD1在T细胞耗竭中存在协同效应，联合阻断LAG3和PD1可以显著提高T细胞功能的恢复。

LAG3在免疫应答中的抑制作用与众多疾病的发生发展密切相关。在多种肿瘤样本中，LAG3的表达频繁出现，尤其在具有高危组织病理特征的病例中，其表达显著上调。此外，研究表明，LAG3阳性TILs的存在与患者的无病生存率显著降低相关，表明LAG3可能作为高危患者的预后生物标志物。

乳腺癌的研究进一步表明，LAG3⁺的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与更好的生存率密切相关。NSCLC患者中，LAG3的高表达与肿瘤分期及对PD-1抑制剂的应答率相关，高LAG3表达的患者治疗效果较差。这可能与LAG3与PD1的协同抑制有关。对晚期胃癌患者的研究发现，LAG3⁺ TILs的存在与治疗效果的下降以及总生存期的缩短密切相关。

在自身免疫疾病中，LAG3的缺陷或功能异常增加了患者的易感性。例如，在1型糖尿病模型中，缺失LAG3的小鼠显示出更高的T细胞活性，促进了疾病的快速发展。类似地，在类风湿关节炎患者中，LAG3⁺ Treg细胞比例降低，与疾病活动度呈负相关。

尊龙凯时正在迅速推进LAG3靶向药物的开发，目前已经有多种药物进入了临床试验阶段。其中，BMS-986016（relatlimab）作为LAG3的阻断剂，显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。此外，其他抗LAG3单克隆抗体如LAG525、TSR-033等也处于临床试验阶段。双特异性抗体如MGD013(E)则显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。LAG3靶向药物在单一或者联合治疗中展现出了显著的潜力。

总之，LAG3在肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中发挥着重要的作用。尊龙凯时致力于提供LAG3相关的重组蛋白、抗体和ELISA试剂盒等产品，以支持您的机制研究和药物开发。